DEUX enfants atteints d'une maladie génétique orpheline, l'adrénoleucodystrophie (ALD), ont pour la première fois pu être traités par thérapie génique, a annoncé hier le P^r Patrick Aubourg, spécialiste mondial de la maladie, lors du congrès de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire à Rotterdam.
Le protocole utilisé est inspiré de celui qui avait permis la première guérison en 2000 d'une maladie génétique par thérapie génique, effectuée à l'hôpital Necker de Paris sous la houlette du P^r Alain Fischer, de l'Inserm. Là aussi, les cellules souches du sang des deux enfants ont reçu in vitro le gène médicament qui leur faisait défaut, puis ont été réintroduites pour reconstituer l'ensemble des cellules sanguines des jeunes patients.
«  Respectivement six et douze mois après, les enfants se portent bien et nous n'observons aucun effet secondaire, a précisé le P^r Aubourg, directeur de recherche de l'unité Inserm 745 à l'université Paris-V. Toutes les cellules du sang de nos deux patients expriment bien le gène que nous avons introduit. Un tel résultat, bien que préliminaire, est déjà très encourageant. »
Cette percée contre l'ALD, une maladie le plus souvent mortelle chez les jeunes garçons atteints, est le fruit à la fois d'un parcours exceptionnel de recherche et d'une collaboration exemplaire entre de multiples partenaires.
En 1990, le P^r Aubourg montre que cette maladie démyélinisante, dépourvue alors de tout traitement, peut parfois, si elle est dépistée assez tôt, être traitée par une greffe de moelle osseuse. En 1993, il identifie avec le P^r Jean-Louis Mandel la mutation responsable de la maladie, située dans le gène d'un transporteur d'acide gras. En 2003, profitant de l'expertise de Patrick Charneau, à l'Institut Pasteur, son équipe teste chez la souris un vecteur dérivé du virus du sida destiné à transférer dans les cellules souches de la moelle osseuse le gène normal : c'est un succès, les animaux expriment bien la protéine codée par ce gène dans leur cerveau.
Le risque de leucémie réduit
Ce premier essai, également piloté par le D^r Nathalie Cartier-Lacave, ouvre alors la voie à une application chez l'homme. Celle-ci est menée grâce au renfort des P^rs Marina Cavazzana et Alain Fischer, qui apportent leur expérience de l'utilisation des cellules souches hématopoïétiques et de leur greffe, acquise depuis 2000.
Le risque de leucémie lié à l'insertion du vecteur viral dans le génome a été fortement réduit par rapport à ces premiers essais : « Nous utilisons pour la première fois au monde un vecteur dérivé du VIH pour la thérapie génique chez l'homme, explique le P^r Aubourg. Même s'il faut rester très prudent, cette séquence virale présente moins de risques que celle utilisée auparavant. De plus, le gène apporté ici n'intervient pas dans la prolifération cellulaire et ne peut donc la favoriser artificiellement. »
Un autre risque, celui du rejet, paraît minimisé puisqu'il s'agit d'une autogreffe ; mais, précise le chercheur, « nous attendrons encore quelques mois comme pour une greffe classique pour être sûrs qu'elle a bien pris ».
De tels travaux n'auraient pas été possibles sans le constant soutien financier apporté non seulement par l'Inserm mais aussi, dès 1993, par l'Association européenne contre les leucodystrophies (ELA) des parents de malades et ses nombreux sponsors, ainsi que par l'AFM (Association française contre les myopathies) soutenue par le Téléthon.
« Pour la première fois, s'enthousiasme Guy Alba, le président fondateur d'ELA (*), nous avons enfin un espoir majeur de guérir l'ALD et probablement d'autres maladies génétiques. Trois autres enfants sont maintenant en attente, mais il nous faut trouver les 700 000 euros pour acheter le coûteux vecteur génique produit pour une utilisation chez l'homme. Ces deux premiers cas seront, nous l'espérons tous, les premiers d'une longue série. »
Cette avancée, si elle se confirme, pourrait être majeure non seulement dans le traitement des ALD mais aussi de nombreuses maladies génétiques. Elle validerait d'abord le nouveau vecteur pour tenter de traiter des maladies génétiques du sang, beaucoup plus répandues, telles que par exemple les thalassémies. Ensuite, elle montre pour la première fois qu'une maladie génétique affectant le système nerveux central peut être soignée par ce biais. « Certaines cellules du sang portant le gène médicament, indique en effet Patrick Aubourg, ont la capacité naturelle de migrer dans le cerveau et de s'y différencier en macrophages, des cellules du système immunitaire. Cette colonisation permet de corriger une maladie portant ailleurs que sur le sang. »
(*) www.ela-asso.com